\( NOTCH \) 信號傳導路徑在人類健康和疾病中的作用

\( NOTCH \) 信號傳導是表皮生長因子（EGF）受體家族的重要成員，其橫跨細胞膜四重跨膜蛋白質，參與介導細胞 – 細胞間的通信。在健康組織中，\( NOTCH \) 信號對於細胞的發育、分化和形態發生至關重要。然而，當這個信號轉導路徑出現異常時，它可能會導致多種疾病的發生，包括遺傳性和非遺傳性疾病。

\( NOTCH \) 信號傳導在脂質代謝中的作用

在皮膚中，\( NOTCH \) 信號被證明在皮脂腺的發育和功能中發揮關鍵作用。皮脂腺是一種位於皮膚真皮層的複雜性腺體，負責生產和分泌皮脂（一種油性物質）到表皮中，以幫助保持皮膚的濕潤和屏障功能。最近的研究表明，\( NOTCH \) 信號的異常可能與多種皮膚病的發生相關，例如化膿性汗腺炎、銀屑病和特應性皮炎。

Cell

華中科技大學課題組在38分的sttt發表超重磅綜述，帶你詳解這一經典熱門通路!

研究者在AGS患者和小鼠模型中發現，SOX9的表達水平與肝損傷的嚴重程度呈負相關。進一步的研究表明，SOX9過表達可以挽救Jag1+/-小鼠模型中的膽管丟失。過表達的SOX9可以調節NOTCH2基因的表達，這有助於彌補JAG1配體表達的不足。這些新的研究模型和實驗數據為AGS的研究提供了重要的推動力。

NOTCH基因	AGS表型
JAG1	肝內膽管發育不良或缺失
DLL3	脊髓肋骨 NOTCH信號通道與癌症 NOTCH信號的發現及其在細胞分化中的作用 NOTCH信號通路是一種保守的細胞-細胞通訊系統，最初在果蠅中發現，它參與了包括細胞分化、細胞凋亡和細胞遷移在內的多種生理過程。在哺乳動物中，NOTCH通道由四個受體（NOTCH1-4）和五個配體（JAG1, JAG2, DLL1, DLL3, DLL4）組成。當NOTCH受體與配體結合時，受體會被激活，從而引導一系列的事件，最終導致轉錄因子的釋放，進而調節目標基因的表達。 NOTCH信號在腫瘤發生中的作用 在癌症中，NOTCH信號通路的激活或抑制可能會導致細胞生長、分化和凋亡的異常。 NOTCH信號的異常激活可以通過多種機制發生，包括NOTCH受體或配體的基因突變，或者通過與其他信號通路的交叉談話。 NOTCH信號的異常激活與多種癌症類型有關，包括肺癌、肝癌、卵巢癌和結直腸癌。 NOTCH信號的異常激活可能會導致腫瘤起始細胞表型的控制、上遊或下游腫瘤相關信號因子的調節、血管生成或腫瘤侵襲的促進以及細胞週期的調節等。 NOTCH信號與T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL） T-ALL是一種由成熟T細胞前體發生的急性白血病。NOTCH1的致癌作用最早在T-ALL患者中發現，這些患者中約有50%存在NOTCH1激活突變。這些突變導致NOTCH1受體的異常激活 NOTCH訊號系統在血液系統惡性腫瘤與肺癌中的研究進展 NOTCH訊號系統在細胞的發育及調控中扮演重要角色，近年來研究發現其在多種癌症中也發揮著關鍵作用。尤其在血液系統惡性腫瘤中，NOTCH訊號通路的異常激活被證明與疾病的惡性和治療抵抗有關。此外，在肺癌中，NOTCH的參與也涉及腫瘤的發生和進展。以下將重點介紹NOTCH在這些癌症中的作用機制及臨牀意義。 NOTCH訊號系統在血液系統惡性腫瘤中的作用 在T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）中，NOTCH1的激活是主要的癌變機制之一。NOTCH1通過與其他基因的交互作用，如LncRNA LUNAR1，促進了T-ALL細胞的快速增殖。此外，NOTCH信號通路還透過調節細胞週期蛋白，如cyclin D3、CDK4和CDK6，來控制T-ALL細胞的週期轉變。最近的研究還發現NOTCH3在白血病患者中出現激活突變，這為理解血液系統惡性腫瘤的病理機制提供了新視角。此外，在其他血液系統疾病中，如脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）和慢性淋巴細胞白血病（BCLL）中也檢測到NOTCH的激活突變，這些突變與患者的低生存率相關。在BCLL小鼠模型中，阻斷NOTCH信號通路被證明可以減少疾病發病率和提升存活時間。然而，激活NOTCH信號則會增加B-CLL細胞的存活率並促進化療抵抗。在瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，NOTCH信號通路通過FBXW7-CCL2/CSF1通路參與腫瘤生長。總之，NOTCH在多數血液系統惡性腫瘤中作為癌基因發揮作用。 NOTCH訊號系統在肺癌中的作用 在肺腺癌（LUAD）患者中，NOTCH1和NOTCH3的高表達被檢測到，這與NUMB NOTCH受體突變頻率 NOTCH信號與癌症發展的複雜關係 最新研究表明，NOTCH家族成員NOTCH1和NOTCH3可以直接促進卵巢癌的進程。NOTCH3的過表達與細胞增殖和凋亡抑制有關，涉及腫瘤的轉移和復發。在卵巢癌中，NOTCH3的表達與JAG1和JAG2呈正相關，而JAG1-NOTCH3的激活則需要動力蛋白依賴性的內吞作用。此外，NOTCH2/NOTCH3以及其他NOTCH信號分子被發現可通過抑制JAG來激活VEGFR2啓動子的甲基化，從而促進卵巢癌的血管生成。 NOTCH信號在肝細胞癌中的作用 雖然NOTCH信號在肝細胞癌（HCC）中的作用不太明確，但最近的研究發現，它在某些HCC亞型中激活，這些亞型具有獨特的分子和臨牀病理特徵，並且NOTCH激活與較差的預後相關。NOTCH的激活被證明可以促進胰島素樣生長因子2的激活，進而促進肝細胞癌中的血管生成。此外，NOTCH激活還能夠促進HCC中EMT進程和遠處轉移的發生。然而，近期的一些研究顯示，NOTCH的激活可能會減緩HCC的生長，並與較好的預後有關。這種矛盾的功能可能與NOTCH1和P53的突變狀態有關。在P53野生型的HCC細胞中，NOTCH1的激活會增加其侵襲性，而對P53突變的HCC細胞，NOTCH1的激活則會降低其侵襲性。儘管NOTCH在HCC中的作用仍存在爭議，但主流觀點認為，它主要是致癌因素。 NOTCH信號與神經膠質瘤 傳統觀點認為，NOTCH信號可導致神經膠質瘤的發生，因為它維持膠質瘤幹細胞的活性。在體外和體內實驗中，抑制腦微血管內皮細胞中NOTCH配體，或使用γ-分泌酶抑制NOTCH信號通路，可以抑制膠 NOTCH信號通路的雙重角色：從致癌因子到腫瘤抑制因子 在神經膠質瘤中的作用 NOTCH信號通路在神經膠質瘤中的作用錯綜複雜，它既可以被視為致癌因子，也可以作為腫瘤抑制因子。這取決於腫瘤的亞型和具體的微環境。在某些情況下，NOTCH的激活促進了腫瘤的生長；而在其他情況下，NOTCH則被證明有抑制腫瘤的作用。因此，深入研究NOTCH信號通路的機制，對於制定有效的腫瘤治療策略具有重要意義。 在唾液腺腺樣囊性癌中的作用 約有75%的唾液腺腺樣囊性癌（ACC）患者存在NOTCH1或NOTCH2的激活突變。 在臨牀試驗中，NOTCH1抑制劑展現出顯著的抗腫瘤效果。 在ACC的異種移植物（PDX）模型中，NOTCH突變和擴增激活了MYB信號通路，這可能是ACC發生的重要驅動因素。 激活的NOTCH1信號促進了CD133（+）ACC細胞的產生，這些細胞被認為是ACC的腫瘤幹細胞。 在透明細胞腎細胞癌中的作用 在透明細胞腎細胞癌（CCRCC）中，NOTCH配體和受體的過表達常見。 激活的NOTCH1信號導致腎小管上皮的異常增生。 γ-分泌酶抑制劑在體內外實驗中顯示出抑制CCRCC細胞增殖的作用。 在鱗狀細胞癌中的作用 在某些情況下，如鱗狀細胞癌（SCC）中，NOTCH可以作為腫瘤抑制因子。 NOTCH的抗腫瘤機制包括調節轉錄因子、激活下游抑制基因和抑制細胞 在SCC中，可探測到NOTCH1、NOTCH2和NOTCH3的失活。在頭頸部鱗狀細胞癌症（HNSCC）中，約40%的病例發現NOTCH1存在失活狀態。而在皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）中，NOTCH受體突變頻繁，導致通路功能喪失或下降。在肺SCC中，亦有NOTCH1和NOTCH2的功能障礙。此外，在膀胱、食管及宮頸的鱗狀細胞癌中，也有類似的發現。在SCC小鼠模型中，引入NOTCH1突變，腫瘤負荷增加，促進了鱗狀細胞癌的轉移。同時，γ-分泌酶抑制劑的研究顯示，抑制NOTCH中的S3裂解，可能會增加皮膚癌的風險。在鱗狀細胞癌中，多數研究發現，NOTCH功能受到上下游通路的影響，例如P53通路及RBP-Jκ440等轉錄抑制蛋白。然而，具體機制尚不清晰。有研究認為，NOTCH信號可能維持SCC幹細胞表型，而NOTCH1表達的降低，會導致細胞週期相關基因表達失調。 癌症類型 NOTCH1 NOTCH2 NOTCH3 NOTCH4 EC 12% – – – SCLC 27% – – – ESCC 10% – – – HNSCC 9% – – – SGC 8% – – – CAC 10% – – – CCA 13% – – – PAC 15% – – – NSCLC 19% – – – HCC 10% – – – BC 13% – – – RCC 11% – – – OvC 23% 癌種 研究發現新型NOTCH信號調節劑在癌症治療中的潛力 近期，一項由S. Majumder等人發表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的研究揭示了NOTCH信號通路的新調節劑在癌症治療中的潛力。研究人員發現，通過靶向NOTCH信號通路，可以調節免疫系統對腫瘤的反應。在實驗中，當小鼠體內的NOTCH2基因缺失時，樹突細胞（DC）的分化和成熟受到影響，導致這些細胞的抗原呈遞能力降低。這表明NOTCH信號對於DC的正常功能至關重要。此外，使用JAG1競爭性拮抗劑可以減少調節性T細胞（Treg）的數量，從而增強抗腫瘤免疫能力。這些發現為癌症免疫治療提供了新的策略。 樹突細胞（DC）分化的影響 NOTCH2缺失導致DC分化受阻，減少DC遷移和抗原呈遞能力。 Treg數量的調節 使用JAG1競爭性拮抗劑可減少Treg數量，提高抗腫瘤免疫能力。 此外，研究人員開發了一種方法來提高人造血祖細胞中cDC1s的dll1產量，這可能有助於自體疫苗接種的應用。總體而言，這些發現為NOTCH信號在腫瘤微環境中的作用提供了新的見解，並為癌症治療提供了潛在的新療法。